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Trastornos del espectro autista (TEA)
El autismo y los trastornos del espectro autista (TEA) son patologías neurodesarrollistas multifactoriales complejas, severas, heterogéneas, que se originan a partir de la interacción de varios genes con factores ambientales e inmunológicos.
A pesar del gran progreso en nuestra comprensión de la inmunobiología asociada al autismo, la patogénesis del autismo, así como los mecanismos moleculares definidos, aún no están claros. El dramático aumento en la prevalencia (uno de cada 42 niños y una de cada 189 niñas) [datos de CDC, Baio 2014] subraya la necesidad urgente de biomarcadores específicos para facilitar el diagnóstico y tratamiento tempranos de los TEA. Los mecanismos precisos de las disfunciones inmunológicas no se entienden completamente, sin embargo, el progreso está permitiendo una mayor comprensión de los complejos desequilibrios asociados a los TEA. Ahora se acepta que el autismo está comúnmente asociado con anomalías inmunológicas significativas que van desde el sistema inmunológico asociado al gastrointestinal hasta las células inmunitarias innatas microgliales del sistema nervioso central.
Biomarcadores para el autismo
Disfunción inmune en el autismo: un camino hacia el tratamiento
El autismo es un trastorno complejo y clínicamente heterogéneo con un espectro de síntomas. Los hallazgos publicados han identificado cambios generalizados en el sistema inmunológico de niños con autismo, tanto a nivel sistémico como celular. En conjunto, estos informes sugieren que el autismo puede, de hecho, ser un trastorno sistémico con conexiones con respuestas inmunes anormales. Esta disfunción del sistema inmunológico puede representar nuevos objetivos de tratamiento”. (Careaga et al. Neuroterapéutica 2010).
Desequilibrios de citoquinas en los trastornos del espectro autista (TEA)
Hay muchos informes sobre desequilibrios de citoquinas en los trastornos del espectro autista (TEA). Estos desequilibrios pueden tener un papel patogénico o pueden ser marcadores de influencias genéticas y ambientales subyacentes. Las citoquinas actúan principalmente como mediadores de la actividad inmunológica pero también tienen interacciones significativas con el sistema nervioso. Los perfiles de citocinas cambian drásticamente ante infecciones, enfermedades y exposiciones tóxicas. Ashwood et al. (Brain Behav Immun. 2011) informaron aumentos significativos en los niveles plasmáticos de varias citoquinas, incluidas IL-1β, IL-6, IL-8 e IL-12p40 en sujetos con TEA en comparación con los controles.
Además, Suzuki et al. (PLoS One 2011) informaron que las concentraciones plasmáticas de IL-1β, IL-1RA, IL-5, IL-8, IL-12(p70), IL-13, IL-17 y GRO-α fueron significativamente mayores en los sujetos. con TEA en comparación con los valores correspondientes de controles emparejados. Finalmente, Okada et al. (Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007) y Ashwood et al. (J Neuroimmunol. 2008) informaron de forma independiente que los niveles séricos del factor de crecimiento transformante beta1 (TGFb1) disminuyeron en pacientes con autismo. Además, los niveles más bajos de TGFb1 se asociaron con conductas adaptativas más bajas y peores síntomas de comportamiento, lo que sugiere que las respuestas inmunes en el autismo pueden estar reguladas de manera inapropiada debido a las reducciones en TGFb1.
La asociación entre las infecciones transmitidas por garrapatas, la borreliosis de Lyme y el TEA
Numerosos médicos y padres han observado una asociación entre la enfermedad de Lyme (LYD) y otras infecciones transmitidas por garrapatas (TBI) durante el desarrollo fetal y en la infancia con el autismo, los trastornos del espectro autista (TEA) y los síntomas autistas. Bransfield et al. escribieron en 2008 un artículo de revisión (Med Hypotheses 2008; 70:967-74) para cotejar información de presentaciones en conferencias sobre este tema con otras fuentes que abordan más a fondo esta asociación. Indicaron que los datos preliminares sugieren que la borreliosis puede contribuir en un 20% a un 30% de los TEA, y el micoplasma patógeno puede contribuir en un 58%.
Kuhn et al. (Med Hypotheses 2012; 78:606-15) sugirieron que la terapia con antibióticos a largo plazo podría ser un tratamiento eficaz para niños con comorbilidad de la enfermedad de Lyme y el trastorno del espectro autista.
Offutt A, Breitschwerdt EB. Informe de caso: Mejora sustancial del trastorno del espectro autista en un niño con problemas de aprendizaje junto con el tratamiento de infecciones transmitidas por vectores polimicrobianos. Frente Psiquiatría. 2023 18 de agosto
Se ha descubierto que la prostaglandina E2 (PGE2) es significativamente mayor en pacientes autistas, registrando un aumento del 91,15%.
“La prostaglandina E2 (PGE2) es un compuesto derivado de los fosfolípidos de membrana y un importante mediador de la plasticidad sináptica, la respuesta al dolor, el ciclo de sueño/vigilia y se cree que está asociado con la inflamación en el cerebro. La PGE2 fue significativamente mayor en pacientes autistas, registrando un aumento del 91,15% (El-Ansary & Al-Ayadhi; Lipids Health Dis. 2012;11:160). Las prostaglandinas elevadas podrían estar relacionadas con el registro reciente de Rossignol y Frye (Mol Psychiatry 2012;17:389–401) de que la desregulación/inflamación inmune es el primer factor etiológico del autismo.
Es bien sabido que el autismo podría estar asociado con infecciones virales, que provocan un aumento de las prostaglandinas que luego median en la producción de fiebre. Esta sugerencia podría respaldar las elevadas citocinas inflamatorias en el plasma y el cerebro de los pacientes autistas. La elevación significativa de PGE2 en pacientes autistas en comparación con los participantes de control de la misma edad podría estar relacionada con la exitotoxicidad del glutamato, un GABA más bajo y una lesión de la amígdala autista como factor relacionado con las anomalías sociales en el autismo.
Este estudio podría ayudar a incluir la PGE2 entre los biomarcadores predictivos que se utilizan habitualmente para predecir el resultado de un tratamiento específico. Este estudio podría ayudar a sugerir la suplementación con ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3 como una estrategia para la intervención temprana para mejorar los síntomas relacionados con la proinflamación y el estrés oxidativo en el autismo”. (De: El-Ansary A, Al-Ayadhi L. Lipids Health Dis. 2012;11:160)
Actividad de Nagalase en pacientes con autismo: niveles sustancialmente más altos que los rangos saludables esperados
“En este primer informe sobre la actividad de Nagalase en pacientes con autismo, parece que la mayoría de los individuos tienen niveles sustancialmente más altos que los rangos saludables esperados. Aunque Nagalase es un marcador inespecífico de desregulación inmune, sus niveles observados en el autismo pueden tener importancia tanto etiológica como terapéutica. Es importante destacar que este es también el primer informe de reducción de la actividad de Nagalase en una población con autismo con inyecciones de GcMAF.
Independientemente de cualquier mejora clínica inmediata, la reducción de Nagalase a niveles más deseables es un beneficio potencial para estos pacientes, ya que se sabe que Nagalase perjudica las defensas inmunes”. (De: Bradstreet et al. Journal: Autism Insights 2012; 4: 31-38).
Nagalase es un componente de la hemaglutinina viral y se libera por la acción de la tripsina sobre la hemaglutinina. Dado que la hemaglutinina es una lectina de unión a glicano común de muchos virus (incluidos la influenza, los paramixovirus y los poliomavirus), varios virus pueden contribuir individual o conjuntamente a la actividad Nagalase derivada de la hemaglutinina en la sangre. En ausencia de infección viral reciente o neoplasias malignas, la actividad elevada de Nagalase probablemente representa un marcador de la producción viral de la proteína hemaglutinina sobre la que actúa la actividad de tripsina mediada por células inflamatorias; como tal, puede representar persistencia viral, transcripción activa e inflamación. La transcripción de proteínas virales es un mecanismo potencial de autoinmunidad.
Más allá de esto, Nagalase es una enzima que desglicosila la proteína Gc, también conocida como proteína de unión a vitamina D (VDBP), haciéndola incapaz de convertirse en GcMAF activo (factor activador de macrófagos derivado de la proteína Gc) y evitando así su regulación de la activación de los macrófagos. Es de destacar que la deficiencia de vitamina D, ya sea durante el embarazo o durante el desarrollo posnatal, es un factor de riesgo aparente para el autismo. Se desconoce el impacto de Nagalase en el transporte de vitamina D por VDBP. Sin embargo, la deficiencia de vitamina D es un factor de riesgo conocido de autoinmunidad.
En este primer informe sobre la actividad de Nagalase en pacientes con autismo, parece que la mayoría de los individuos tienen niveles sustancialmente más altos que los rangos saludables esperados. Aunque Nagalase es un marcador inespecífico de desregulación inmune, sus niveles observados en el autismo pueden tener importancia tanto etiológica como terapéutica. Es importante destacar que este es también el primer informe de reducción de la actividad de Nagalase en una población con autismo con inyecciones de GcMAF.
Receptores cannabinoides en el autismo
“La desregulación del sistema inmunológico es bien reconocida en el autismo y se cree que es parte de la etiología de este trastorno. El sistema endocannabinoide es un regulador clave del sistema inmunológico a través del receptor cannabinoide tipo 2 (CB2R), que se expresa altamente en macrófagos y células microgliales. El nivel de ARNm para el receptor cannabinoide tipo 2 (CB2) aumentó significativamente en AD-PBMC en comparación con sujetos sanos (media ± SE de unidades arbitrarias: 0,34 ± 0,03 frente a 0,23 ± 0,02 en niños autistas y sujetos sanos, respectivamente), mientras que Los niveles de ARNm de CB1 y amida hidrolasa de ácidos grasos se mantuvieron sin cambios.
Los niveles de ARNm del gen de la fosfolipasa D hidrolizante de N-acilfosfatidiletanolamina disminuyeron ligeramente. Los datos de este estudio indican que el receptor CB2 es un posible objetivo terapéutico para el tratamiento farmacológico de la atención del autismo. El tratamiento con GcMAF pudo normalizar las diferencias observadas en la expresión genética desregulada del sistema endocannabinoide del grupo con autismo”. (De: Siniscalco et al. J Autism Dev Disord. 2013; Siniscalco et al. J Neuroinflammation 2014).
El estado gastrointestinal en niños con autismo se correlaciona con la gravedad del autismo
Actualmente se cree que las alteraciones en la flora intestinal son factores que contribuyen a muchas enfermedades crónicas como alergias, trastornos autoinmunes e inflamatorios, trastornos del espectro autista o enfermedades degenerativas.
La microflora intestinal puede considerarse como un órgano adquirido posnatalmente, compuesto por una gran diversidad de células bacterianas que realiza diferentes funciones para el huésped. La microflora desempeña un papel importante en la maduración intestinal, la integridad intestinal, la prevención de la colonización bacteriana patógena y oportunista y modula el sistema inmunológico. También interviene en la síntesis de vitaminas, la producción de ácidos grasos de cadena corta y el metabolismo de sustancias cancerígenas.
Aunque la flora intestinal es bastante estable en el tiempo, una serie de factores pueden alterar el equilibrio normal y provocar disbiosis intestinal. La microflora intestinal puede verse alterada por mecanismos inmunológicos del huésped, estado redox, función suprarrenal, pH intestinal, dieta, envejecimiento, fármacos, organismos exógenos y estrés emocional. La dibiosis intestinal se observa en una serie de enfermedades crónicas como la enfermedad de Crohn, el SII y el SFC y puede estar asociada con trastornos del desarrollo como el autismo y el TDAH. La enfermedad de Lyme crónica puede imitar todos los procesos patológicos, incluido el síndrome de fatiga crónica (encefalomielitis miálgica) y la fibromialgia. De hecho, al Lyme crónico a menudo se le llama el "Gran Imitador".
Adams y cols. (BMC Gastroenterology 2011) informaron que los síntomas gastrointestinales estaban fuertemente correlacionados con la gravedad del autismo.
De los cuatro tipos de bacterias beneficiosas que se investigaron, los niños con autismo tenían niveles mucho más bajos de Bifidobacterium (-45%), niveles ligeramente más bajos de Enterococcus (-16%) y niveles mucho más altos de Lactobacillus (+100%). Finegold et al. (Anaerobe 2012) informaron que en las heces de los niños de control, Firmicutes representaba el 63,6% de la flora total, pero sólo el 38-39% de la flora de las heces de los niños autistas. Los bacteroidetes representaron el 30% de la flora de las heces en los controles y el 51% en la flora de las heces de los niños autistas. Las actinobacterias constituían el 1,8% de la flora de las heces de los niños de control y entre el 0,4 y el 0,7% de la flora de los niños autistas. Las proteobacterias constituían el 0,5% de la flora de los niños de control y entre el 2,3 y el 3,1% de la flora de los niños autistas. En todos los casos, la flora de los controles de hermanos estaba entre los valores de autismo y las poblaciones de control.
En resumen, la flora fecal de los niños autistas fue estadísticamente significativamente diferente de la flora fecal de los niños sanos.
Varios informes han revelado una alta prevalencia de síntomas gastrointestinales, inflamación y disfunción en niños con autismo (revisado por Horvath y Perman, Curr Gastroenterol Rep. 2002).
Se encontraron grados de inflamación leve a moderado tanto en el tracto intestinal superior como en el inferior. En niños con TEA, la presencia de disfunción gastrointestinal a menudo se asocia con mayor irritabilidad, rabietas, comportamiento agresivo y alteraciones del sueño (revisado por Critchfield et al., Gastroenterol Res Pract. 2011).
Evidencia de coinfecciones de Mycoplasma spp., clamidia y virus del herpes en la sangre de pacientes con TEA
Nicolson et al. (J Neurosci Res. 2007;85(5):1143-8) examinaron la sangre de 48 pacientes del centro y sur de California diagnosticados con trastornos del espectro autista (TEA) y encontraron que un gran subconjunto (28/48 o 58.3%) de pacientes mostraba evidencia de infecciones por Mycoplasma spp. en comparación con dos de 45 (4.7%) sujetos de control de la misma edad (odds ratio = 13.8, P < 0.001). También examinaron la prevalencia de coinfecciones por C. pneumoniae (4/48 o 8.3% positivo, odds ratio = 5.6, P < 0.01) y virus del herpes humano-6 (HHV-6, 14/48 o 29.2%, odds ratio = 4.5, P < 0.01) en pacientes con TEA. Los sujetos de control también tenían bajas tasas de infecciones por C. pneumoniae (1/48 o 2.1%) y HHV-6 (4/48 o 8.3%), y no hubo coinfecciones en los sujetos de control.
Sus resultados indican que un gran subconjunto de pacientes con TEA muestra evidencia de infecciones bacterianas y/o virales.
Infecciones de Yersinia y cmv en pacientes con TEA
Varios subgrupos del espectro autista se derivan de patógenos intramonocíticos como el citomegalovirus, el herpesvirus humano 6 y Yersinia enterocolitica. Según informó Blinstock (Med Hypotheses. 2001; 56(4):523-31), los paneles inmunológicos de muchos niños del espectro autista revelan signos de infecciones atípicas y recuentos celulares desplazados. En conjunción con la hipometabolismo y la hipoperfusión cerebral relacionados con los rasgos, estos hallazgos sugieren una hipótesis: Varios subgrupos del espectro autista se derivan de patógenos intramonocíticos como el virus del sarampión, citomegalovirus, herpesvirus humano 6 y Yersinia enterocolitica.
Además, con mucha variación entre niños, sus efectos se manifiestan como hematopoyesis disminuida, inmunidad periférica alterada y funcionamiento alterado de la barrera hematoencefálica a menudo acompañados de desmielinización. En algunos de estos niños, uno o más de estos patógenos persiste como una infección crónica-activa, aparentemente subclínica, etiológicamente significativa para los rasgos autistas del niño.
En estos subgrupos, las alteraciones inmunológicas y las infecciones atípicas pueden ser tratables.
